Braća izvode zabranjenu alhemijsku tehniku transmutacije ljudi u pokušaju da je uskrsnu kad Trisha umre od kuge. Kao rezultat, transmutacija se obrušava i u zakonu s jednakom razmjenom uništavaju se lijeva noga i cijelo Alfonsovo tijelo Edwarda. Edward gubi desnu ruku da spasi Alphonseovu dušu, vežući je s pečatom krvi u oklopno odijelo. Roy Mustang poziva Edwarda da postane metoda za obnavljanje Alphonseova tijela koju će istraživati državni alhemičar. Edward trijumfira, postajući ime prema njegovim protetskim udovima, Fullmetal Alchemist.
Tri godine kasnije, Elrics traži legendarni Filozofski kamen kako bi ostvario svoje ciljeve. Marcoh šalje svoje bilješke kako bi ih oni pronašli, ali oni saznaju da su bitni čimbenici da zaista naprave Kamen ljudske žrtve. Prijatelj Mustanga, Maes Hughes, nastavlja s istraživanjem, ali je ubijen s prerušenom Zavišću zbog pronalaska strategija Homunculija.
Vidjevši se s Izumi, Elrics saznaje da je transmutaciju ljudi počinila nad njenim mrtvorođenim djetetom. Nevaljali homunculus Pohlepa zarobio je Alphonsea, ali spasio ga je Amestrisov predsjednik King Bradley, za koji je pokazano da funkcionira kao homunculus Wrath. Pohlepa se na taj način istopi i ponovo upije u začetnika Oca Homunkulija. Winry i Elrics vraćaju se u Central City da odu kod Hughesa, ali saznaju za njegovu smrt. Poručnik Maria Ross osmišljen je za Hughesovo ubistvo, ali ga je Mustang očito ubio. Ipak, Edward saznaje da je Rossov odlazak organiziran kako bi je Mustang mogao prokrijumčariti iz Sjedinjenih Država do Xinga, uz pomoć Xingese princa Ling Yaoa. Edwarda je ponovno okupio s Hohenheimom, ali ga prezire zbog dugog izbivanja iz boravka.
Kako narativ napreduje, protagonisti se neprestano susreću sa Homunculijima. Mustang ubija požudu; Mustang i Ling zarobljavaju proždrljivost, no on na kraju konzumira Envy u svoj null i Edward-a, poput Ling-ovog trbuha. Proždrljivost odvodi Alphonsea da se upozna s ocem, ali Ling se okreće desno u homunculusa, konkretno najnovijeg avatara Greeda, kada ostali pobjegnu iz trbuha Gluttonyja. Elricsi su pušteni da nastave svoju potragu pod uslovom da im se otac ne suprotstavi.
Locirajući podzemni tunel ispod Briggsa, general Olivier Armstrong pronalazi Oca i Elricse stvara nacionalnu transmutacijsku grupu i namjerava dati svoje građane kako bi se mogao popeti do božanstva. Pohlepa se oporavlja izdaje oca i njegova prethodna sećanja, udružujući se sa after i Edwardom, sluškama himere Kimblee Hohenheim. Hohenheim otkriva svojim sinovima pojedinačno da nije smrtnik, kojeg je otac pretvorio u živi Filozofski kamen prije četiri stotine godina.
Dan obećanja stiže i otac se priprema da započne svoju strategiju imajući pomrčinu i one koji su pokušali transmutaciju ljudi kao svoje ključne žrtve. Razni protagonisti sukobljavaju se s očevim pokornicima, dok svi Homunkuli ističu. Nakon prisilnog Mustanga, kao i Elricsa, Izumi, Hohenheim se prikupljaju jer uzroci koje tata aktivira nacionalnu transmutaciju. Ipak, Scar i Hohenheim aktiviraju Amestrijce kako bi ih spasili kontramjerama. Otac upropaštava pohlepu, iako je tata suočen sa zemljom u kojoj se protagonisti bore protiv njega da sruši svoj Filozofski kamen.
Alfons, čiji je oklop gotovo uništen kroz posljednji sukob protiv Oca, daje svoj duh da povrati desnu ruku, a on zauzvrat uništava Očev kamen, vraćajući ga na eterična Vrata istine Edwarda. Edward gubi moć bavljenja alkemijom kako bi oporavio dušu i Alfonsovo tijelo. Hohenheim ugleda grob u kojem umire smješkajući se Trishi.
